Pourtant, son origine reste mystérieuse. Elle remonte vraisemblablement au Moyen-Age. À cette époque, les vins de muscat venus de Chypre étaient les plus réputés auprès des grandes cours. Muscadet aurait alors désigné le vin le plus prestigieux des hôtes féodaux. Cette dénomination a été retrouvée parfois dans d’autres vignobles de France. Mais nulle part ailleurs elle n’a pris autant d’ampleur et de notoriété que dans le vignoble de Nantes. Aujourd’hui le vin a fini par donner son nom à la région du Muscadet.
Apportée par les Romains, la vigne pousse en Pays Nantais depuis le premier siècle avant Jésus-Christ. Le vignoble prend son essor avec la montée du christianisme, tant pour l’office que pour remplir sa mission d’hospitalité. Au VIème siècle, Saint Martin fonde une abbaye à Vertou (accolée à Nantes), plante la vigne et structure ainsi le vignoble au Sud de la Loire. Mais un siècle plus tard, les invasions barbares – des Normands et des Bretons principalement – empêchent le développement paisible de la vigne. En 843, les Normands brûlent Nantes et le vignoble est totalement détruit. Pourtant, la vigne reprend dès le Xème siècle. Tandis qu’en 1066, les moines du monastère de Vertou instaurent une dîme sur les vignes nouvellement plantées au Pallet, ils construisent une chaussée sur la Sèvre qui permet de transporter le vin par voie fluviale. Cette « chaussée des moines », qui a permis au Muscadet de se faire connaître en dehors de ses frontières régionales, existe encore aujourd’hui.
Après son développement insufflé par les négociants hollandais, le Melon de Bourgogne forge l’identité du vignoble de Nantes. Ce dernier se modernise suite à la crise du phylloxéra et gagne en qualité. Avec le développement des moyens de transport et du tourisme, le vin de Nantes acquiert une audience nationale, puis internationale. Pour preuve, le muscadet est l’une des plus vieilles Appellations d’Origine Françaises. Dès 1936, l’Institut National des Appellations d’Origine (Inao) créé un an plus tôt, accorde une reconnaissance officielle aux vignerons sur les appellations Muscadet Sèvre-et-Maine et Muscadet Coteaux-de-la-Loire. Muscadet obtient son appellation un an plus tard, en 1937.